유방암 환자들의 타목시펜의 장기복용에 대한 효과는?
유방암 환자들의 타목시펜의 장기복용에 대한 효과는?
  • 이혜승 기자
  • 승인 2018.07.10 12:19
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의학감수_강남세브란스병원 유방갑상선센터 정준 교수

유방암은 에스트로겐 수용체, 프로게스트로겐 수용체와 같은 호르몬 수용체의 유무에 따라서 크게 두 가지로 분류할 수 있다. 호르몬 수용체가 있는 유방암이 다수를 차지하는데, 전체 유방암의 약 70% 정도이다. 호르몬 수용체 양성 유방암에서 에스트로겐의 작용을 방해하거나 억제하는 내분비치료는 가장 중요한 치료로서 최근 암 치료에 있어서 초미의 관심사가 되고 있는 표적치료의 선구자격이라고 할 수 있다. 이러한, 내분비치료 약제에 는 여러 종류가 있다. 선택적으로 에스트로겐 수용체 조절하는 약제, 에스트로겐 수용체를 분해하는 약제와 아로마타제 억제제 등으로 분류할 수 있다. 이 중, 선택적으로 에스트로겐 수용체 조절하는 약제의 대표 주자가 바로 Tamoxifen이다. Tamoxifen은 AstraZeneca의 전신인 Imperial Chemical Industries에 의한 개발되어, 70년대부터 유방암 치료에 사용되기 시작하였다. 2001년의 Tamoxifen의 글로벌마켓쉐어는 $1,024 million 에 달하고, 현재까지 가장 널리 사용되고 있는 유방암의 치료제이다.

타목시펜의 항암효과는 호르몬수용체 양성 환자들에게 탁월한 효과가 있는 것으로 정립되어 있다. 여러 전향적 임상연구에서 수술 후 보조적 타목시펜의 사용으로 인한 유방암의 재발 억제 효과와 장기 생존향상이 입증되어 왔다. 결정적으로 여러 임상시험 결과를 한 데 묶어서 시행하는 대규모 메타분석 결과가 Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group에 의해 시행되었다. 해당 연구진이 2005년 권위 있는 의학잡지인 Lancet에 발표한 결과를 보면, 총 60여개의 임상시험에서 8만명 이상의 환자를 15년 추적조사 한 결과, tamoxifen을 5년 간 복용한 ER 양성 환자에서 무병생존율과 전체 생존율이 향상됨을 확인하였다. Tamoxifen 복용 시에 연간재 발감소율은 41%, 연간사망률 감소는 34%로 나타났다(그림1). 이러한 tamoxifen의 효과는 다른 중요한 임상정 보 들에 해당하는 환자의 나이, 폐경여부, 보조항암화학요법여부, 겨드랑이 림프절 전이 등과 무관하게 관찰되 었고, 15년 추적기간 동안 효과가 지속되었다. 본 연구를 통하여 타목시펜 5년 치료는 최근까지도 호르몬 수용 체 양성 유방암 환자의 표준치료로서 인정받아 왔다.

이러한 연구결과에도 불구하고, 여러 연구자들은 tamoxifen의 적절한 투여기간에 대한 궁금증을 갖고 있었고, 특히 5년이 아닌 그 이상의 tamoxifen 복용이 추가적인 생존이득이 있을 것이라는 의문을 해소하고자 하였다. 더욱이 에스트로겐 수용체 양성 유방암 환자는 에스트로겐 수용체 음성 유방암 환자와 비교하여, 5년이 지나서 발생하는 지연 재발의 위험이 더 크다는 것이 알려져 있었기 때문에, 이와 같은 지연 재발에 대하여 타목시펜과 같은 약제의 장기복용을 통해 이를 억제할 수 있을 것으로 기대되었던 것이다. 이러한 배경 하에, 타목시펜의 5 년 이상 복용에 대한 연구가 이루어지게 되었다. 하지만, tamoxifen을 5년 사용한 군과 5년 이상 사용한 군을 비교한 NSABP 연구와 스코틀랜드에서 수행된 연구들은 15년에 이르는 관찰기간에도 불구하고, 5년 이상의 tamoxifen이 더 우월하다는 증거를 제시하지 못했다.

이러한 상황에서 많은 사람들이 주목하고 있었던 tamoxifen의 추가 사용에 대한 임상연구가 최근 연이어 발표 되었다. 먼저 ATLAS (Adjuvant Tamoxifen: Longer Against Shorter) 임상시험은 tamoxifen의 10년 사용 과 5년 사용을 비교하는 연구로서 2012년 12월 San Antonio Breast Cancer Symposium에서 그 결과가 발 표되었고, 곧바로 2013년 Lancet에 출판되었다 . 1996년부터 2005년까지 환자의 등록이 이루어졌고, 5년 동 안 tamoxifen으로 치료한 유방암환자를 대상으로 추가 5년의 tamoxifen을 복용하는 군과 더 이상의 추가 복용 이 없는 군으로 1:1 무작위 배정하였다. 전체 6,846명의 에스트로겐 수용체 양성 유방암 환자가 본 연구에 등록 되었다. 10년 복용군은 3,428명이고, 5년 복용군은 3,418명 이었다. 그 결과를 보면, Tamoxifen의 10년 장기복용은 5년 복용과 비교하여, 추적관찰기간 내에 94명의 재발을 감소시키고 , 66명의 전체사망을 줄일 수 있었다. 유방암의 재발을 낮추는 효과를 유방암 진단 후 시기별로 분석해보 면, Tamoxifen 장기 복용은 유방암 진단 후 5년에서 10년 사이의 유방암 연간재발률은 10% 줄이는 것으로 나 타났으나, 10년이 지난 후에는 25% 감소시킬 수 있었다. 또, 유방암 진단 후 사망과 관련해서는, 유방암 진단 이후 5-10년 사이에는 3% 감소에 불과하였으나, 10년 이후에는 29%의 생존향상을 가져오는 것으로 나타났다.

최초 유방암 진단 이후 누적발생률로 비교했을 경우에는 10년 복용군은 5-14년의 누적재발율이 21.4%, 5 년 복용군은 누적재발율 25.1%로 나타났다. 유방암으로 인한 5-14년의 누적사망률에 있어서는 10년 복용군 12.2%, 5년 복용군은 누적사망률 15.0%로 보였다. 즉, Tamoxifen의 장기 복용으로 인한 유방암 진단 10년 이 후의 사망감소율의 절대수치는 2.8%로 확인되었다(그림 2). ATLAS의 연구결과는 곧바로 2013년 미국의 NCCN (National Comprehensive Cancer Network) guideline에 반영되었고, Level I 수준의 높은 신뢰도로 에스트로겐 수용체 양성 환자들에게 10년 tamoxifen 사용 의 발판을 마련하였다.

2013년 6월에는 역시 학계의 주목을 받고 있던 10년 tamoxifen 사용에 대한 ATTOM (Adjuvant TamoxifenTo Offer More) 임상시험 결과가 미국임상종양학회 (American Society of Clinical Oncolgoy)의 연례회의 에서 발표되었다. ATTOM 임상시험은 1991년부터 2005년까지 6,934 명의 유방암 환자를 등록하였다. 그 중, 에스트로겐 수용체 양성환자는 39%이고, 에스트로겐 수용체 상태를 모르는 환자가 61%였다. 영국의 176개의 센터에서 4년 이상의 tamoxifen 복용을 완료한 환자를 대상으로 무작위 배정으로 하여 5년 tamoxifen 추가 복 용한 군과 추가 복용이 없는 군으로 나누었다. 5,000명의 환자를 무작위 배정 후 10년 간 추적관찰할 수 있었는 데, 10년의 tamoxifen 복용은 5년 복용에 비하여 연간 재발위험도를 15% 낮추었다. 또, 유방암 진단 10년 후 유방암으로 인한 사망에 있어서 10년 복용군은 5년 복용군보다 25% 정도의 좋은 결과를 보여주었고 (10년 복 용군 392명 vs. 5년 복용군 443명), 10년 이후의 재발율도 2% 낮출 수 있어, 향상된 결과를 나타냈다. 본 연구 는 에스트로겐 수용체 양성 환자의 비율이 39%에 불과하고, 61%의 에스트로겐 수용체 미상군 중, 15%의 에스 트로겐 수용체 음성환자가 포함되어 있음에도 불구하고, ATLAS 임상시험과 마찬가지로 10년 tamoxifen 복용 이 5년 tamoxifen 복용에 비하여 생존이득이 있음을 확인시켜 주었다.

ATLAS와 ATTOM 임상시험의 결과를 병합하여 17,477명의 환자를 대상으로 한 Pooled analysis 결과도 보 고되었는데, 이에 따르면 10년 복용은 전체추적기간 동안 9%의 사망위험을 감소시키고, 특히, 10년 이후의 사 망에 있어서도 16%의 감소효과를 가져오는 것을 확인할 수 있었다.  하지만, tamoxifen의 장기복용에 따른 합병증도 임상적으로 대단히 중요한 고려사항이 아닐 수 없다. ATLAS 임상시험을 통해 10년의 tamoxifen 추가 복용은 폐색전증, 허혈성심장질환과 자궁내막암을 의미있게 증가시 키는 것으로 보고하였다. 특히, 자궁내막암의 누적발생률은 유방암 진단 후 5-14년 사이에 10년 복용군에서 3.1% (자궁내막암으로 인한 사망률 0.4%), 5년 복용군에서 1.6% (자궁내막암으로 인한 사망률 0.2%)로 관찰 되었다. 5년의 추가복용으로 인해 자궁내막암은 2배 정도 발생률이 높아지는 것을 알 수 있었고, 이로 인한 사 망률 증가의 절대수치는 0.2%였다. 하지만, 이는 tamoxifen의 추가 복용으로 인한 같은 기간 내에 유방암으로 인한 사망률 감소 절대수치 2.8%와 견주었을 때, 제한적이라고 판단될 수 있다. 즉, 유방암의 권위자들은 장기 복용에 따른 이득이 합병증 증가에 따른 실(失)보다 더 크다고 여겨진 것이다.

두 연구 결과는 tamoxifen의 장기 사용으로 인한 합병증 증가와 자궁내막암의 발생률 증가에도 불구하고 tamoxifen 10년 복용이 5년 복용과 비교하여 유방암 진단 10년 지난 후의 사망률 감소에 기여할 수 있음을 확 인시켜 주었다. 앞서 언급한 것처럼 2013년 이후의 미국 NCCN guideline에서는 에스트로겐 수용체 양성환자 의 내분비요법에 있어서 10년 tamoxifen 사용을 허용하고 있다. 이 부분은 실제 환자 진료에 있어서 큰 의미를 갖고 있는데, 특히 폐경 전 유방암 환자의 비율이 높은 한국의 상 황에 있어서는 더욱 그렇다. 폐경 전 여성의 경우 5년의 tamoxifen 사용에도 불고 하고 50세가 되지 않거나, 폐 경이 되지 않는 경우도 있는데, 이 경우 강력한 임상적 근거를 바탕으로 5년의 tamoxifen 치료를 연장할 수 있게 된 것이다. 특히, 최초의 유방암 병기가 높고, 5년 이후의 재발위험도가 높은 환자에 있어서는 tamoxifen 을 5년 연장치료를 함으로써 재발위험도를 낮추고, 장기 생존 향상을 도모할 수 있게 된 것이다.

에스트로겐 수용체 양성 유방암 환자는 tamoxifen을 위시로 한 항호르몬 치료제를 통하여 치료 성적이 탁월하 게 개선되었다. 그럼에도 불구하고, 5년 이후 경험하게 되는 지연재발은 환자와 의사 모두를 당혹하게 하고, 실 망시키는 결과가 아닐 수 없다. 이러한 지연재발을 이해하고, 치료하는 것은 유방암 정복을 위한 매우 중요한 관문으로, 많은 연구역량이 집중되는 분야기기도 하다. 이러한 상황에서 10년 tamoxifen이 5년 tamoxifen에 비하여 분명한 생존이득을 안겨준다는 결과는 의사와 환자 모두에게 고무적인 일이다. 다만, 장기간 사용에 따른 합병증 증가는 분명 부담이 될 수 있기 때문에 모든 환자에게 일률적인 장기 복용을 처방하는 것보다는 지 연 재발의 위험도가 높은 환자를 선별하여, 해당 환자에게만 선택적으로 장기 Tamoxifen 치료를 할 필요가 있다. 현재 폐경 후 여성에게서 사용되는 아로마타제 억제제도 현재의 5년 사용과 비교하여 10년 사용의 생존이 득을 확인하고자 하는 임상시험이 진행 중이고 그 결과가 좋을 것으로 기대되고 있다. 유방암 치료에 있어서 완 치라는 단어는 섣불리 사용하기란 어려운 일이지만, 10년 tamoxifen 사용으로 인하여 보다 더 가까이 간 것은 틀림없는 사실이다.

 


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